Após terem escapado ao labirinto onde estiveram presos durante anos e serem traídos por Teresa, Thomas e os seus companheiros sobreviveram à Terra Queimada e, com a ajuda da resistência, Thomas está decidido a salvar Minho das mãos da CRUEL. Porém, isso significa que terão de ir à cova do leão e arranjar uma maneira de entrar na sede da organização, que está muito bem guardada na Última Cidade.
O misterioso despenhamento de uma nave espacial conduz à aterradora descoberta que há algo de extraterrestre por entre os destroços. Todos aqueles que entram em contacto com ela vão-se modificando de forma sinistra e inexplicável. Pouco tempo é preciso para que a Dra Carol Bennell, uma psiquiatra de Washington D.C., e o seu colega Ben Driscoll se apercebam duma situação chocante: está-se perante uma epidemia extraterrestre galopante que ataca as suas vítimas enquanto estas dormem, deixando-as fisicamente na mesma, mas estranhamente insensíveis e desumanas.
Contágio acompanha a progressão dum vírus desconhecido. À medida que este se espalha a uma velocidade nunca vista no mundo contemporâneo, vão-se revelando aspectos menos lisonjeiros da humanidade. Numa corrida contra o tempo e este ameaçador e implacável organismo, uma mão-cheia de gente extraordinária luta em diversas frentes para conter a progressão do vírus.
Sobreviventes de uma praga zumbi fogem de seu refúgio na Ilha de Alcatraz quando ele é tomado pelos mortos-vivos, se arriscando no mundo exterior para encontrar um cientista que, de acordo com rumores, encontrou a cura para a doença.
O mundo trava uma guerra com armas biológicas e parece próximo da aniquilação. O médico Robert Neville (Charlton Heston), que havia tomado uma vacina experiental, é o único sobrevivente. Pelo menos na forma humana que sempre se conheceu, uma vez que a praga biológica matou a todos mas manteve vivas algumas centenas de pessoas completamente deformadas. Estas crêem que a ciência e tecnologia do homem foram responsáveis pela guerra e agora querem punir o único homem que sobrou, o Dr. Neville.
