"הקול בראש 2" חוזר למוחה של הנערה המתבגרת הטרייה, ריילי, כאשר המפקדה עוברת הריסה פתאומית על מנת לפנות מקום לדבר בלתי צפוי: רגשות חדשים! שמחה, עצב, כעס, פחד וגועל, שמנהלים את העניינים בהצלחה כבר זמן רב, לא בטוחים כיצד להרגיש כשחרדה מופיעה. ונראה שהיא לא לבד. היא הביאה איתה את מבוכה, קנאה ושיממון.
אווה, צעירה העובדת בבנק, שבורה כאשר בעלה נוטש את נישואיהם. היא נחושה להילחם עד שגורל מתערב וחושף את המעשים המרושעים שבעבר סיכלו את ייעודה של אווה להתחבר עם נפשה התאומה.
לילה אחד יוצא משליטה: מקס ואנני, זוג תחרותי שניצחון במשחק הוא מעל הכל עבורם, מארגנים להם ולכמה חברים מדי שבוע ערב משחקי חברה בביתם. כאשר ברוקס, אחיו הכריזמטי של מקס מארגן ערב משחקי חברה בביתו, הערב מקבל טוויסט משמעותי כשבמקום "שבץ נא" ו-"מונופול" על המשתתפים הפעם לפענח מקרה חטיפה של אחד החברים. אך האם החטיפה במהלך הערב אמיתית או מבוימת? כשששת החברים מתארגנים לפתור את התעלומה הם מגלים שלא הכל כפי שהוא נראה ומהר מאוד הלילה הופך להרפתקה מטורפת בה הם אין לדעת מה אמיתי ומה חלק מהמשחק.
בקי עומדת להתחתן עם בחיר ליבה, דייל החתיך. חברותיה מתקופת התיכון מתבקשות לארגן לה מסיבת רווקות. רייגן השושבינה של בקי, היא בחורה תחרותית ודורסנית שעמוק בפנים מתקשה לקבל את העובדה שהיא לא הראשונה בחבורה שמתחתנת. ג'נה היא סרקסטית ושנונה, אך יש לה גם צד רומנטי ונאיבי שהיא נוהגת להסתיר מחברותיה. קייטי היא נפש חופשייה הדוגלת בבליינות חסרת פשרות. למרות הציפיות הגבוהות של הבנות לארגן את מסיבת הרווקות הפראית ביותר שניתן לתאר, הן סופגות אכזבה קשה כאשר בקי מבקשת לוודא שהאירוע יתנהל באופן מהוגן וסולידי. הבנות אינן מתכוונות לוותר לבקי, ויוצאות למסע תענוגות לילי מופרע ומשולח רסן. האם הן יצליחו לשרוד את הלילה המוטרף ולצאת ממנו בחיים?
שלושה חברים מנסים להיפטר מחברם ה "לא ראוי" חברתית ע"י ניסיון למצוא לו אישה, אך כשהוא פוגש מישהי בדיוק כמוהו, בעיותיהם של השלושה מוכפלות.
