Green Goblin er knapt død, før en ny superskurke udfordrer vores alle sammens edderkop. I et fejlslagent fusionsforsøg får Peter Parkers idol, forskeren Otto Octavius, fire ekstra metalarme, der overtager hans forstand og gør ham til den gale dr. Octopus. Samtidig prøver Parker, alias Spider-Man, at få sit privatliv til at hænge sammen med kæreste, job og venner. Der bliver nok at se til.
Legenden siger, at den menneskelige race er ikke den eneste dominerende civilisation lever på Jorden. Der findes to andre racer i denne verden: Makai (en dæmon race) og Juujinkai (en halv mand, halv-beast race). Når hver 3000 år vil en højeste væsen kendt som "Choujin" (Overfiend) dukke op og bringe balance i alle tre riger på Jorden. I nutidens Japan, efter 300 års endeløse søgen, en Jujinkai opkaldt Amano Jyaku har opdaget tilstedeværelsen af Choujin inde gymnasiet slacker tatsuo Nagumo. Men nu Amanoùalong med sin søster Megumi og deres sidekick Kurokoùmust beskytte Nagumo og hans nye kæreste Akemi Ito fra Makai, der mener, at Nagumo er ikke Choujin, men en ond enhed opsat på at ødelægge alle levende væsener på Jorden.
